Sau hai mươi năm gián đoạn kể từ khi kết thúc chiến tranh, Tổng thống Hoa Kỳ Bill Clinton tuyên bố chính thức bình thường hóa quan hệ ngoại giao với Việt Nam vào ngày 11 tháng 7, 1995 và nâng cấp Văn phòng Liên lạc thành tòa đại sứ đặt tại Hà Nội. Việt Nam đặt tòa đại sứ ở Washington D.C., một tòa tổng lãnh sự tại San Francisco (tiểu bang California) và một tại Houston (tiểu bang Texas). Hoa Kỳ có một tòa tổng lãnh sự tại Thành phố Hồ Chí Minh và dự kiến mở thêm một tòa tổng lãnh sự ở Đà Nẵng

Ngoại giao Hoa Kỳ và Việt Nam đã trở nên sâu và đa dạng hơn trong những năm đã bình thường hóa chính trị. Hai nước đã thường xuyên mở rộng trao đổi chính trị, đối thoại về nhân quyền và an ninh khu vực. Họ ký kết Hiệp định Thương mại song phương vào tháng 7 năm 2000, bắt đầu có hiệu lực từ tháng 12 năm 2001. Tháng 11, 2007, Hoa Kỳ chấp thuận Quy chế Quan hệ Thương mại Bình thường Vĩnh viễn (PNTR) cho Việt Nam.

Trong một cuộc hành trình đến vùng biển châu Á năm 1845, thuyền Constitution (thường gọi là Old Ironsides) của Hoa Kỳ đã cập bến Đà Nẵng. Thuyền trưởng là John Percival đến liên hệ với các quan lại phụ trách ở địa phương xin được tiếp xúc với triều Nguyễn nhằm đặt mối giao hảo. Được tin, vua Thiệu Trị tại Huế cử viên ngoại lang Nguyễn Long đi hỏa tốc vào Đà Nẵng hiệp cùng Kinh lịch thuộc viên ở tỉnh là Nguyễn Dụng Giai đến thăm hỏi, làm việc với Percival. Sau đó những người Mỹ rút lui do chính sách bế quan tỏa cảng và cấm đạo ngặt nghèo của triều đình Huế khi đó.

Năm 1873, Bùi Viện được vua Tự Đức cử sang Mỹ như một "đại sứ đặc mệnh toàn quyền" để cầu viện chống Pháp. Bùi Viện sau đó đã đi qua Yokohama (Nhật) để đáp tàu sang Mỹ, rồi lưu lại đó một năm mới gặp được Tổng thống Ulysses Grant (nhiệm kỳ 1868-1876). Lúc này Pháp và Mỹ đang đụng độ trong trận chiến ở Mexico nên Mỹ cũng tỏ ý muốn giúp một quốc gia đang bị Pháp uy hiếp. Nhưng Bùi Viện không mang theo quốc thư nên hai bên không thể có một cam kết chính thức. Vì vậy, ông lại quay về Việt Nam trở lại kinh thành Huế. Có được thư ủy nhiệm của vua Tự Đức, Bùi Viện lại xuất dương một lần nữa. Năm 1875 ông lại có mặt tại Hoa Kỳ. Có trong tay quốc thư nhưng lại gặp lúc Mỹ và Pháp đã hết thù địch nên Ulysses Grant lại khước từ sự cam kết giúp Đại Nam đánh Pháp.

Năm 1919, Nguyễn Ái Quốc đại diện hội "Những người An Nam yêu nước" gửi bản Yêu sách của nhân dân An Nam đến Hội nghị Hòa bình Versailles cho tổng thống Mỹ Woodrow Wilson nhưng không được trả lời.

Đầu thập niên 1940, cơ quan OSS (tiền thân của CIA) của Mỹ đã giúp đỡ Việt Minh thuốc men và một số vũ khí để chống Nhật, đối tượng lúc ấy là kẻ địch của cả Mỹ và Việt Nam. Việt Minh giúp đỡ lực lượng Mỹ về tin tức tình báo và giúp cứu các lính Mỹ rồi chuyển giao cho người Mỹ.
Trong Chiến tranh Đông Dương (1945-1954), Mỹ đã giúp Pháp trong cuộc chiến chống cộng và tái chiếm thuộc địa của họ. Đến cuối chiến tranh, 80% chiến phí chủ yếu của Pháp do Mỹ tài trợ, lên đến 1,5 tỷ USD. Trong chiến dịch Điện Biên Phủ, Mỹ trực tiếp chở khoảng 16 ngàn quân Pháp vào Điện Biên Phủ và hỗ trợ không quân cho quân đội Pháp. Nhờ điều đó mà thực dân Pháp mới có thể duy trì được cuộc chiến.

Năm 1950, người dân Sài Gòn dưới sự lãnh đạo của Đảng Cộng sản Đông Dương và Việt Minh đã biểu tình chống 2 tàu chiến Anderson và Stickon cập bến Sài Gòn để giúp chuyên chở lính Pháp. Một đơn vị Quân đội nhân dân Việt Nam nã súng cối vào các tàu đang nêu đậu trên sông. Hai tàu chiến Mỹ đã rút neo rời khỏi Sài Gòn. Đây là cuộc biểu tình chống Mỹ đầu tiên của người dân Việt Nam.

Trong Chiến tranh Việt Nam (1954-1975), người Mỹ đã thay thế vai trò của người Pháp, thu nhận và hậu thuẫn Việt Nam Cộng hòa. Mỹ có tham gia Hội nghị Genève năm 1954 với một phái đoàn do Bedell Smith làm trưởng đoàn. Nhưng sau đó đã bác bỏ hiệp định và ủng hộ chính quyền Ngô Đình Diệm từ chối tổng tuyển cử, gây ra Chiến tranh Việt Nam. Đến năm 1973, đã có hơn 600.000 thực binh Mỹ và đồng minh chiến đấu trên chiến trường miền Nam Việt Nam. Quân đội Mỹ đã gây ra nhiều tội ác và thảm sát ở đây.

Năm 1973, Hoa Kỳ ký hiệp định Paris với Việt Nam Dân chủ Cộng hòa và rút quân chính quy ra khỏi chiến trường miền Nam Việt Nam.

Người Cộng sản chiến thắng và lên nắm quyền tại miền Nam Việt Nam năm 1975, đây là kết cục sau ba thập kỷ Hoa Kỳ can thiệp vào Việt Nam. Cuộc chiến này đã tạo ra sự chia rẽ trong xã hội và chính trị của cả hai nước.

Từ 1975 đến 1994, Hoa Kỳ đã cấm vận Việt Nam, và dùng quyền lực của mình ngăn cản các nỗ lực giúp đỡ Việt Nam từ quốc tế. Trong thời gian này, từ 1977 đến 1978 Việt Nam và Hoa Kỳ đàm phán bình thường hóa quan hệ nhưng không thành, một phần do Việt Nam yêu cầu Hoa Kỳ bồi thường những tổn thất, thiệt hại mà họ đã gây ra ở Việt Nam, nhưng Hoa Kỳ đã bác bỏ.

Năm 1993, Hoa Kỳ mới tuyên bố không ngăn cản các nước khác cho Việt Nam vay tiền trả nợ cho các tổ chức tài chính quốc tế. Năm 1994, Tổng thống Bill Clinton tuyên bố bãi bỏ hoàn toàn cấm vận Việt Nam và lập cơ quan liên lạc giữa hai quốc gia. Ngày 11 tháng 7 năm 1995, Tổng thống Bill Clinton tuyên bố bình thường hóa quan hệ ngoại giao với Việt Nam